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后来，朱元璋令常遇春与另一名大将徐达率重兵镇守池州防备。陈友谅统其兵众，部署袭取池州。徐达侦悉陈友谅的行动，令常遇春率精兵万人，设伏于六泉口。
陈友谅兵至，全力猛攻池州城，徐达率领守军开城出击，常遇春伏兵掩其后，大破陈友谅军，斩首万余，擒捉三千，陈友谅败走江州。
西征陈友谅，常遇春再立大功。
陈友谅占据上游，精兵大舰，雄心勃勃，是朱元璋开拓事业的主要威胁。
五月，陈友谅率水军数十万直取应天，在南京城西北的龙湾与朱元璋军展开一场恶战。
朱元璋以弱御强，设计用伏，诱敌深入，常遇春奉命与冯国胜率帐前五翼军三万人设伏，为全军主力。经过一场鏖战，在龙湾登陆的陈友谅兵，遭到常遇春、冯国胜伏兵的冲杀，死伤惨重，溃不成军。正值江水落潮，龙湾水浅，陈友谅一百多艘巨舰全部搁浅，朱元璋挥水陆军并进，陈友谅大败而逃。龙湾大捷，朱元璋转危为安，并壮大了力量。常遇春大破敌阵，战功卓著，不久，升行省参知政事。
几年后，陈友谅以号称六十万大军倾巢来攻，在鄱阳湖与朱元璋军进行了一场持续三十六天的水上大决战。
